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达立通颗粒治疗功能性消化不良临床评价发布时间:2014-08-14 10:21:28 | 来源:暂无数据
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 千亿国际生产的中药三类新药达立通颗粒是由柴胡、枳实、木香等中药材制成的无糖型颗粒剂,具有清热解郁,和胃降逆,通利消滞功效,用于肝胃郁热所致痞满证(功能性消化不良),症见胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦;运动障碍型功能性消化不良见上述症状者。

    
临床前药效学试验结果显示,达立通颗粒能促进正常大鼠的胃酸、胃蛋白酶分泌,促进小鼠胃排空及小肠推进运动,提高兔在体肠肌的收缩幅度和收缩频率,增加阿托品所致便秘小鼠的排便次数和排便量。可减少小鼠腹腔注射醋酸所致扭体次数,降低小鼠棉球肉芽肿的湿重和干重;对洋地黄酊所致家鸽的呕吐反应有抑制作用。

    
急性毒性试验结果表明,小鼠口服灌胃给予达立通颗粒相当于临床用量的450倍时,未观察到明显毒性反应;长期毒性试验,大鼠口服灌胃给予达立通颗粒相当于临床用量的60倍,连续2个月,未发现药毒损伤。

    
达立通颗粒的临床研究采用随机、双盲、双模拟、以西沙必利片为阳性药平行对照、多中心试验方法,在中国中医研究院西苑医院、四川大学华西医院、成都中医药大学附属医院、江西中医学院附属医院进行了600余例IIIII期临床试验,观察达立通颗粒治疗痞满症(功能性消化不良)的疗效,并对其有效性和安全性进行评价。

   
1.对象与方法

    1.1  研究对象

    以《中药新药治疗痞满证的临床研究指导原则》[1]和《内科学》中功能性消化不良的相关内容[2]制定患者诊断标准。

    1.1.1  
纳入标准  ①患者年龄1865岁;符合痞满证中医诊断标准及中医辩证为肝胃郁热证;符合运动障碍型功能性消化不良的西医诊断标准。

    1.1.2  
排除标准  ①虽有痞满主证,但辩证不明确或有过多兼挟证;过敏体者;胃镜检查发现溃疡、胃粘膜糜烂、肿瘤等器质性病变及食管器质性病变;合并有心、脑血管、肺、肝、肾及造血系统等原发性疾病、精神病患者;已经采用其它类似药物治疗者。

   
1.2  试验设计

    采用随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照临床试验方法。运用皖南医学院孙瑞元教授主编的NDST统计软件生成随机数字表,由临床研究基地控制分配方案,负责研究的临床医生按顺序号依次纳入受试者,分别进入不同处理组。

   
运用双盲双模拟法,试验中每位受试者均同时服用两种药物(达立通颗粒和西沙必利模拟剂或西沙比利和达立通颗粒模拟剂),药物按随机数字表编序,药物包装均相同,临床医生按药物序号给药。在临床试验过程中,实行盲法的隐藏。

   
1.3  干预措施

    达立通颗粒组(治疗组):6g/袋,每日3次,每次1袋,餐前半小时服用。同时服用西沙必利片模拟剂,每日3次,每次1片。

   
西沙必利片组(对照组):西沙必利片,每片5mg,每日3次,每次1片,餐前半小时服用。同时服用达立通颗粒模拟剂,每日3次,每次1袋。

   
两组疗程均为2周。在观察过程中,不得使用其他与本药主治及功能相似的药物。

   
1.4  主要观察指标

    1.4.1  中医证候积分指标  包括胃脘部饱胀不适、嗳气、纳差、胃中灼热、口干口苦、胃脘部轻微疼痛、舌象及脉象变化。

    1.4.2  
中医证候疗效、痞满证疗效和胃排空疗效  参考《中药新药治疗痞满证的临床研究指导原则》[1]和叶仁高主编《内科学》[2]制定。分为痊愈、显效、有效、无效四级。

    1.4.3  
胃排空检查[3]钡条法测定固体胃排空功能:患者空腹进标准餐,而后将特制的钡条胶囊2粒(每粒内含10根钡条)服下,3h后拍立位片1张,计数胃内钡条数并计算3h后胃内钡条残留率,残留≥50%者为排空功能障碍。轻度:残留50%60%;中度:残留61%79%;重度:残留80%以上。

    1.4.4  
不良反应  以临床表现(症状及体征)及实验室指标(血、尿、大便常规、肝、肾功能及心电图检查)来判断是否有不良反应出现。

   
药物不良反应和安全性评价:不良反应分轻、中、重度,根据与所用药物的关系按肯定有关,很可能有关,可能有关,可能无关,肯定无关五级评定,前三级记入不良反应,据此计算不良反应发生率。安全性根据安全性观察指标进行四级评定。1级:安全,无任何不良反应;安全性指标检查无异常;2级:比较安全,有轻度不良反应,不需做任何处理可继续给药,安全性指标检查无异常;3级:有安全性问题,有中等程度的不良反应,或安全性指标检查有轻度异常,做处理后可继续给药;4级:因严重不良反应中止试验,或安全性指标检查明显异常。

   
1.5  观察时间点  

    症状、体征:初诊首日,第1周及疗程结束(第2周)各记录1次。治疗前后各作1次疗效性及安全性检查。

   
1.6  资料处理与统计分析

    采用Stata 7.0统计分析软件进行统计分析和处理。计量资料采用t检验,计数资料采用Χ2检验或非参数检验,等级资料采用秩和检验。

   
统计分析数据集的选择:意向性治疗(intention-to-treat,ITT)分析对所有经随机化分组,并至少服用1次药物,未能观察到全部治疗过程的病例,将最后1次观察数据结转到试验最终结果,对疗效进行意向性治疗分析。方案数据(per-protocol populationPP):所有符合方案,依从性好、试验期间未使用禁止药物、完成CRF规定填写内容的病例,或服用试验用药数量在80%120%者,对其疗效进行统计分析[4]

   
2.结果

    II、III期临床试验共纳入病例602例,其中达立通颗粒治疗组402例,西沙必利片对照组200例。两组治疗前在年龄、性别、病程分布、痞满证病情程度、临床症候病情程度、临床症状、舌象、脉象、临床症候积分等方面比较,其差异均无统计学意义(P>0.05),说明两组间基线一致,具有可比性。两组疗效比较试验结果如下:

   
2.1  胃排空疗效比较

    达立通颗粒治疗组治疗前205例存在胃排空障碍,治疗后临床痊愈108例,显效14例,有效28例,无效55例,愈显率为59.5%,总有效率为73.2%,表明存在动力障碍之消化不良患者,经达立痛颗粒治疗后,大部分胃排空障碍者恢复正常,该药对此类患者具有良好的作用。西沙比利片对照组105例中临床痊愈55例,显效11例,有效11例,无效28例,愈显率为62.7%,总有效率为73.3%。两组胃排空疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。

   
2.2  临床症候疗效比较

    达立通颗粒治疗组402例中临床痊愈58例,显效194例,有效136例,无效14例,愈显率为62.7%,总有效率为96.5%;西沙必利片对照组200例中临床痊愈22例,显效95例,有效71例,无效11例,愈显率为58.4%,总有效率94.0%。两组临床症候疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。

   
达立通颗粒治疗后显著改善功能性消化不良患者的上腹痛、上腹胀、嗳气、早饱、恶心、呕吐等上腹部症状,其组间比较差异有高度统计学意义(P<0.001)。

   
2.3  治疗前后临床症状积分比较

    达立通颗粒治疗组402 例,西沙必利片对照组100例,治疗后两组患者临床症候积分较治疗前均有明显下降(P<0.05),但治疗组与对照组之间治疗前后差值比较无统计学意义(P>0.05)。

   
2.4  痞满证疗效比较

    达立通颗粒治疗组402例中临床痊愈191例,显效54例,有效125例,无效32例,愈显率为60.9%,总有效率为92.0%;西沙比利片对照组200例中临床痊愈83例,显效21例,有效71例,无效25例,愈显率为52.0%,总有效率为87.5%。两组痞满证疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)。

   
2.5  舌象、脉象变化比较

    达立通颗粒治疗组402例,西沙必利片对照组100例,治疗后两组患者舌象、脉象较治疗前均有明显改善(P<0.05),但治疗组与对照组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

   
2.6  不良反应

    达立通颗粒治疗组402例,4例出现腹部隐痛不适轻度不良反应,未予处理均自行缓解,发生率为0.99%,分析原因可能与方中行气药物有关。余未见其他不良反应和毒副作用。

   
西沙必利片对照组200例,1例出现胃部痉挛性疼痛,伴恶心、胃部烧灼感中度不良反应而退出试验;1例出现腹部隐痛、肠鸣、腹泻、水样便中度不良反应,发生率为1.0%

   
3.讨论

    功能性消化不良(FD)是临床上最常见的一种功能性胃肠病,表现为持续或反复发作的上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气、恶心、呕吐等上腹部症状的临床症候群,其发病率比消化性溃疡高2-8倍,约占消化专科病人的30~50%。由于现代生活节奏加快,精神情志、饮食结构改变等诸多因素影响,FD发病人群日益增多,发病人群基数大,发病率无明显地域和时间差异,不仅影响患者的生活质量而且构成相当高的医疗费用,若失治或治疗不当可能引发其他严重疾病,已成为现代社会中的一个重要医疗保健问题。

   
近年来的研究结果表明,功能性消化不良患者不仅固体排空延迟,选择性液相延缓也较明显,说明该病存在近端胃紧张性收缩不良和胃窦部运动功能紊乱,同时伴有餐后运动障碍,如胃窦幽门十二指肠协调障碍及十二指肠空肠协调运动障碍等。胃肠动力异常主要表现为胃排空障碍或延迟。有研究发现FD患者空腹及餐后胃窦幽门十二指肠协调收缩明显减少,其餐后胃窦收缩的频率、波幅及运动指数均显著降低,十二指肠运动减弱,表现为收缩波幅及运动指数均降低。此外FD可伴有胆囊排空延缓以及小肠通过时间延长,24h胃测压显示FD患者的胃窦移行性运动复合波(MMC期活动明显减少,期动力指数显著降低;FD患者的胃电节律比健康组明显紊乱。引起胃动力障碍的机制可能与精神状态(焦虑或抑郁)及应激有关。FD病人迷走神经张力减低是胃动力减低的原因之一,而胃肠动力障碍的病理生理学改变是FD发病的主要原因。

   
中医认为FD的发生与情志不舒、饮食所伤、外邪内积、脾胃虚弱等有关。病因病机涉及胃、脾、肝三脏。外因以寒邪和湿邪较多,内因以肝郁脾虚为关键。肝郁犯胃是FD的病理基础,病变早期以肝郁气滞为主,继则以肝郁胃热、肝郁湿阻为多,此属实证;病久耗伤气阴,出现肝郁脾虚,肝郁阴虚等,属虚实夹杂,虚热错杂之证;由此可见,肝郁是FD病理机转中的一个中心环节,由于肝郁气滞,疏泄失常,导致气机不畅,脾失健运,胃纳失权,谷反为滞,水反为湿,而出现消化不良的症状。

   
治疗FD的目的是缓解症状。促动力药西沙必利是一种5-HT4受体激动剂,通过激动肠肌间神经丛的5-HT4受体,促使肌间神经丛节后神经元释放乙酰胆碱,从而促进胃肠平滑肌的运动,同时还可调节FD患者的胃感知阈值,因而能明显改善FD患者的临床症状,固体物质胃排空得到明显改善,促胃肠动力作用极强,疗效显著,是第一个泛胃肠动力药物。

   
达立通颗粒由柴胡、枳实、木香等中药组成。方中主药柴胡性味苦、辛、微寒、归心包络、肝、三焦、胆经,具有和解退热、疏肝解郁、升举阳气之功,能条达肝气而解胸腹胁胀痛之证。《本经》中提到柴胡主心腹肠胃结气,饮食积聚,寒热邪气,推陈致新。枳实性味苦、辛、微寒,归脾、胃、大肠经,有破气消积、化痰除痞的作用,用于食积停滞、胸脘痞满之证。木香性味辛苦、温,入脾经,能理气行气、调中止痛。全方针对肝胃郁热所致痞满证(功能性消化不良)的肝郁犯胃、肝郁气滞、中满不消、肝郁脾虚、肝郁胃热、肝郁湿阻之病机,诸药配合,共奏清热解郁,通利消滞,和胃降逆之功效,使肝气条达舒畅,胃得通降,诸证皆除,用于治疗胃脘胀满、嗳气、纳差、胃中灼热、嘈杂泛酸、脘腹疼痛、口干口苦症状疗效与西沙必利相似,临床疗效确切。试验中仅个别患者出现腹部不适,未予特殊处理,均自行缓解,分析原因可能与方中行气药物有关。余未发现明显毒副作用,表明达立通颗粒治疗功能性消化不良安全有效,为临床用药提供新的选择。

   
         

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